El proyecto inicial de la actual sede del Museo data de 1942 y es obra de los arquitectos Luis Moya y Luis Martínez Feduchi, empezándose la obra el mismo año y siendo inaugurado el edificio parcialmente en 1965.
El nuevo edificio, siguiendo la ideología del decreto fundacional, pretendía sugerir la idea de la labor misionera y civilizadora de España en América. Por esta razón se concibió en un estilo historicista, con una torre que sugiere las de las iglesias barrocas americanas y una disposición conventual. Dicha disposición se observa tanto en las salas de exposición, que giran en torno a un claustro central ajardinado, como en el edificio anejo de servicios, que se estructura alrededor de un patio hoy convertido en sala de lectura.
No obstante, no se llegaron a construir algunas partes proyectadas, como los actuales claustros y la esquina noroeste, concebida originariamente como iglesia. La construcción del edificio se completó en la década de 1980 y primera mitad de los 1990s, siendo inaugurado tal y como hoy lo conocemos en 1994.