En 1948, tras el legado al Estado de las fundaciones y donaciones del marqués de la Vega-Inclán, se inauguró el museo. El Patronato de las Fundaciones Vega-Inclán continuó la labor iniciada por el propio marqués y encomendó a Javier Sánchez Cantón, subdirector del Museo del Prado, y a Constantino Candeira, arquitecto y subdirector del Museo Nacional de Escultura, la elaboración del proyecto de un museo.
Para la recreación de la vivienda, se consultaron las cartas de dote y testamentos, en los que se podían rastrear muebles, objetos y utensilios que poseyó la familia. No obstante, la interpretación que se obtuvo excede a la holgura y relativo bienestar que disfrutó el escritor durante su estancia en Valladolid. La nueva instalación se inauguró el 23 de abril de 1948.
En 1955, se estableció la celebración de «Las mañanas de la biblioteca» con el fin de difundir y fomentar el cultivo y la lectura de poesía, que continuaron organizándose los domingos. En 1962, se nombró a Miguel de Cervantes «vecino de honor» de Valladolid. Al año siguiente, el Ayuntamiento estableció la costumbre de acudir anualmente en pleno a la Casa de Cervantes cada 23 de abril a un acto cultural en memoria del escritor. En 2005, con motivo del IV centenario de la publicación de la primera parte del Quijote, el museo renovó la museografía en base a documentos familiares de Cervantes, a la literatura, la pintura y los estudios históricos de la época.