Au début du XVIIe siècle, le monarque Philippe III arrive à Valladolid avec sa cour ce qui accroît considérablement la population de la ville.
Miguel de Cervantès, percepteur des impôts, arrive à Valladolid au printemps de 1604 et s’installe avec sa famille dans le Rastro Nuevo de los Carneros. Cet endroit, aujourd’hui transformé en musée, fut sa demeure jusqu’aux premiers mois de 1606 lorsque la cour est déplacée à Madrid.
Il sert ensuite de logement pour des locataires modestes jusqu'à la fin du XIXe siècle.
À la fin du XVIIIe siècle, le document concernant l’enquête relative à la mort de Don Gaspar de Ezpeleta est découvert près de cette maison. Parmi les déclarations des témoins se trouve celle de Miguel de Cervantès qui porta secours à cet homme. Après avoir situé la maison et l’avoir identifiée, l'association artistique et littéraire « La maison de Cervantès » est créée et elle sera active jusqu’en 1881.
En 1912, le roi Alphonse XIII achète la maison qui appartenait à l’écrivain Archer Huntington, président et fondateur de l’association hispanique d’Amérique, achète les deux maisons adjacentes en vue de créer, dans l’une d’entre elle, une bibliothèque et un musée.
C’est ainsi qu’en 1916 est ouverte la bibliothèque populaire de Cervantès et en 1948, après le legs à l'État des fondations, et les dons du marquis de la Vega Inclán, est ouvert le musée consacré à Miguel de Cervantès.
No fue hasta 1872 cuando se produjo el primer intento de dedicar la casa a una finalidad cultural. Entonces, un grupo de jóvenes creaban el Ateneo Cervantino, una sociedad centrada en la defensa y promoción de la cultura, de las letras y del conocimiento. Tres años más tarde, el 23 de abril de 1875, con motivo del 270 aniversario de la publicación del Quijote, se creaba la Sociedad Casa de Cervantes. La vivienda se enriqueció con cuadros, armas y libros antiguos y ediciones raras del Quijote.
Cerca se inauguró en 1877 una estatua a Cervantes, realizada por Nicolás Fernández de la Oliva, en el Campillo del Rastro. La figura se dispuso sobre un pedestal con los cuatro relieves con episodios cervantinos de Pablo Santos de Berasategui que hoy se hallan en el patio del Museo.
A finales del XIX, la casa, que había sido de nuevo ocupada por inquilinos, se encontraba en estado ruinoso. Entonces, el vallisoletano Benigno de la Vega-Inclán informó al rey don Alfonso XIII de la situación y le ordenó crear la Institución Cervantina. Además, alquiló la casa n.º 10 para evitar su posible venta y desaparición.
En 1912, por iniciativa del marqués de la Vega-Inclán, el monarca compró la casa y Mr. Archer Huntington, presidente y fundador de The Hispanic Society of America, compró las dos viviendas colindantes con la intención de crear una biblioteca y un museo.
En 1912, el Ayuntamiento cedió el uso del espacio delantero de la casa, impidiendo la construcción para que esta pudiera ser contemplada libremente desde la calle de Miguel Íscar. Entre finales del mismo año y principios del siguiente, se hicieron arreglos sufragados por los nuevos propietarios y el propio marqués continuó las obras hasta 1916, fecha en que se hizo cargo el Estado.
El 23 de abril de 1916, se abrió al público la Biblioteca Popular y Cervantina con un depósito de libros de la Biblioteca Nacional y de la colección personal del propio marqués. Se convirtió en la segunda biblioteca más importante del país tras la biblioteca madrileña.
En 1948, tras legar al Estado las fundaciones y donaciones del marqués de la Vega-Inclán, se inauguró el museo. Para recrear la vivienda, se consultaron las cartas de dote y los testamentos, documentos donde se pudieron rastrear muebles y objetos que poseyó la familia. La nueva instalación se inauguró el 23 de abril de 1948.
En 2005, con motivo del IV centenario de la primera parte del Quijote, el museo renovó la museografía basándose en documentos familiares de Cervantes, literatura, pintura y estudios históricos de la época.