Considerado como el primer gran genio de la pintura española, fue mito ya en vida y su obra ha marcado la Historia universal de la pintura. Fue capaz de adaptar su estilo bizantino en otro absolutamente occidental, siendo uno de los artistas que mejor supo entender y desarrollar el Manierismo así como uno de los pintores más originales e interesantes del s.XVI europeo.
Activo en su Creta natal, en la Venecia del último Tiziano y en la Roma postmiguelangelesca, pasó la segunda parte de su vida en el Toledo de Felipe II. Su influencia se puede rastrear desde sus coetáneos hasta los expresionistas abstractos norteamericanos del siglo XX. La obra que se puede ver en el Museo del Greco pertenece a su última etapa, marcada por la madurez alcanzada como pintor afianzado en la ciudad Imperial y con una clientela fidedigna.
La Iglesia toledana fue su principal cliente. En una sociedad donde los artistas no disfrutaban de mayor consideración que los artesanos, el Greco entendía su arte como una actividad liberal, fruto de un proceso intelectual, que merecía ser compensada de manera acorde con esa alta consideración y no por tasación como era la práctica habitual en la época. Esta pretensión le llevó en varias ocasiones a enfrentarse a sus clientes en los tribunales de justicia.
La fortuna de la figura del Greco y de su pintura después de su muerte fue desigual. En el siglo XVII su fama fue decayendo aunque mantuvo el prestigio de buen pintor e influyó en los pintores toledanos del XVII. Esta fama desapareció por completo a lo largo del siglo XVIII, cuando se le tachó de extravagante y a su pintura de despreciable y ridícula. El fenómeno de recuperación de su figura se inicia con el movimiento romántico, pero fue de la mano de la reflexión sobre la condición de España y de “lo español” tras la pérdida de las últimas colonias en 1898 y la debacle económica y social que asoló al país cuando Toledo y el Greco se convierten en referentes para la generación del 98. Una ciudad en decadencia pero en posesión de una historia compleja y rica que, en buena medida, reflejaban la historia de la nación. La ciudad contaba entonces con un número notable de obras del Greco tanto en iglesias, conventos como en casa particulares. Detenerse en Toledo, en su historia y patrimonio, era reparar en el propio pintor. De esta forma, el greco y Toledo pasaron a conformar un binomio común. Se fijó entonces una idea que ha tenido una larga vigencia, la de que el Greco fue el mejor intérprete del espíritu castellano y del misticismo español, a pesar de que nunca se ocultó su origen cretense.
La recuperación del pintor se oficializará de manera solemne en el Museo del Prado en 1902 con la primera exposición dedicada al Greco. Fecha en la cual Manuel Bartolomé Cossío, profesor de la Institución Libre de Enseñanza, preparaba el primer catálogo razonado sobre la obra del artista. Es en este mismo contexto intelectual y social en el que se crea e inaugura la entonces llamada Casa-Museo del Greco.