La conquista del continente americano tiene como punto de partida las Antillas. El salto desde la isla La Española a Cuba, Puerto Rico o Jamaica es el antecedente de la conquista de los territorios continentales como México y Perú.
Los españoles Juan de Grijalva y Pedro de Alvarado llegan a las costas mexicanas entre 1517 y 1518. Un año más tarde, Hernán Cortés , animado por los relatos recibidos, emprende la aventura de conquistar México. Desde las costas de Tabasco comienza una estrategia de conquista, atrayéndose a los pueblos tributarios de los aztecas, los tlaxcaltecas y totonacas. Obliga a todas sus tropas a marchar hacia Tenochtitlan, capital del Imperio Azteca, donde le aguarda su rey Moctezuma II . Estratagemas, engaños y masacres combinados con la pericia de Cortés posibilitan la toma de la ciudad, aunque será la viruela la que rematará el trabajo iniciado por los españoles. Con la muerte del último rey azteca Cuauthémoc (1496-1525), Cortés dará por finalizada la conquista de Tecnochtitlan.
Comienza la expansión, hacia el norte, estableciendo el reino de Nueva Galicia (Jalisco, Aguascalientes, Nayarit, Colima y Zacatecas) y la región de California. Por el sur, Pedro de Alvarado llegará a Guatemala y El Salvador, y Cristóbal de Olid hará lo propio con Honduras.
La conquista de Perú está marcada por los enfrentamientos entre los diferentes señores, la hostilidad encontrada en los habitantes de estas tierras, la orografía y la enemistad entre los dos artífices de la conquista, Francisco Pizarro y Diego de Almagro , que acabará con la vida de ambos. Tras la guerra fraticida entre Atahualpa y su hermanastro Huáscar , el primero se convierte en Inca de la zona de Cajamarca y establece su poder, pero Pizarro consigue deshacerse de Atahualpa en 1533. Mientras, Diego de Almagro, que se siente desplazado de la conquista, conspira contra Pizarro y comienza una estrategia de desgaste que llevará al enfrentamiento directo entre sus tropas en 1537, tras la primera tentativa de conquistar Chile.
Sin embargo, será Pedro de Valdivia , una vez muerto Almagro, quien dirija la expedición y conquista definitiva. Hacia el norte, Sebastián de Belalcázar hará lo propio dirigiéndose a Quito, lejos de Pizarro y Almagro.